Síndrome de Dravet
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El Síndrome de Dravet se transmite con un patrón autosómico dominante
Especialidad neurología
Sinónimos
  • Epilepsia mioclónica grave de la infancia
  • Epilepsia con convulsiones polimorfas
  • Epilepsia polimorfa

El síndrome de Dravet (SD), también conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia o epilepsia polimorfa, es una encefalopatía particular de la niñez. Fue identificado por Charlotte Dravet en 1978[1] y reconocido como un síndrome epiléptico por la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) en 1985.

Es un síndrome epiléptico refractario al tratamiento farmacológico en la mayoría de los casos. Su incidencia es de 1/20 000 a 1/40 000 nacidos vivos y cuya prevalencia es del 7 % de las epilepsias en menores de 3 años. Afecta a varones y mujeres por igual y se da en todo el mundo.[2]

Aproximadamente un 25 % de los niños con síndrome de Dravet tienen historia familiar de epilepsia o de crisis convulsivas febriles.

El gen SCN1A que codifica para la subunidad alfa 1 del canal de sodio neuronal se encuentra con mutaciones hasta en un 80 % de los pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia y un 5 % de niñas tienen una mutación en el GEN PCDH19. Se ha establecido como el más importante de los genes de la epilepsia que se conocen en la actualidad. Se han caracterizado más de 170 mutaciones patogénicas. La mayoría (95 %) de estas mutaciones son de novo. Hasta un 50 % de las mutaciones son mutaciones de truncado: el resto comprenden mutaciones por deleción, sitio de división, y sin sentido.

Los niños con síndrome de Dravet con frecuencia tienen un pobre desarrollo del lenguaje y las habilidades motoras, hiperactividad y dificultad para interactuar con otros niños.

Signos y síntomas

El síndrome de Dravet se caracteriza por convulsiones febriles y no-febriles prolongadas durante el primer año de vida del paciente. Este síndrome progresa con crisis epilépticas de otro tipo como crisis mioclónicas o parciales, retraso psicomotor y ataxia.[3] Se caracteriza por un desarrollo cognitivo deficitario, así como problemas de conducta y motores. Los problemas de conducta a menudo incluyen hiperactividad e impulsividad, y en casos menos frecuentes, los pacientes se encuadran en el espectro autista. El síndrome de Dravet se asocia también con problemas de sueño, incluyendo somnolencia e insomnio.[4]

Los primeros signos clínicos aparecen durante el primer año de edad. Los pacientes con síndrome de Dravet presentan un retraso en el desarrollo de lenguaje y capacidades motoras, hiperactividad y dificultades en el sueño, infecciones crónicas, problemas de crecimiento y balance y dificultades en las relaciones con los demás. Los síntomas varían a lo largo de la vida del paciente, con una disminución de las crisis epilépticas y un aumento de la frecuencia de las comorbilidades. Como resultado, los pacientes Dravet necesitan atención constante de sus cuidadores.[5]

Las crisis febriles se dividen en dos categorías, conocidas como simples y complejas. Una crisis febril se categoriza como compleja si ha ocurrido menos de 24 horas después de otra crisis epiléptica o si dura más de 15 minutos. Las crisis febriles que duran menos de 15 minutos se consideran simples. En pacientes Dravet, un factor de estrés como la actividad física o cambios en la temperatura como un baño caliente pueden provocar crisis epilépticas.[5] Una crisis ininterrumpida de más de 5 minutos, puede llevar a un estatus epilepticus.[6]

Causas

En hasta un 80% de los casos el síndrome de Dravet es causado por mutaciones en el gen SCN1A, que codifica para la subunidad alfa 1 del canal de sodio neuronal Nav 1.1. Se han caracterizado más de 170 variantes patogénicas en este gen. La mayoría (95 %) de estas mutaciones son de novo. Hasta un 50 % de las mutaciones son mutaciones de truncado: el resto comprenden mutaciones por deleción, sitio de división, y sin sentido.[3]

En 2001, Claes y otros demostraron que el síndrome de Dravet es una enfermedad con un gran componente monogenético. En ese estudio inicial sobre siete pacientes, se encontraron mutaciones de novo en el gen SCN1A en el 100 % de los pacientes.[7]

Estudios posteriores confirmaron dichos hallazgos, aproximadamente el 70 al 80 % de los pacientes Dravet muestran mutaciones en el SCN1A, gen que codifica la subunidad alfa 1 del canal de sodio.[8]

Estas mutaciones heterocigotas son de novo en más de un 9 a 95 % de las ocasiones, las mutaciones familiares del 5 al 10 % son casi siempre mutaciones sin sentido.[7][9][10][11]

En las dos bases de datos más importantes se pueden hallar descritas más de 500 mutaciones del SCN1A.[12][13][14][15]

El 40 % de las mutaciones son sin sentido (missense); otro 40 %, trucantes (trucating); y el resto, en sitios de empalme de ARN (splice-site).[16] En 2009 Depienne y otros al encontraron mutaciones en el gen PCDH19 (protocadherin 19) en pacientes femeninos diagnosticados con Dravet. Se estima que dicha mutación, que solo afecta a mujeres, se encuentra en un 5 % de todos los Dravet, y en un 25 % de las mujeres Dravet SCN1A negativos. Otros genes afectados de forma más infrecuente son el GABRG2, SCN1B (mutación homicigota). Un efecto potenciador se ha descrito en la coexistencia de la afectación del SCN9A con el SCN1A. También se ha descrito la existencia de un mosaicismo germinal y somático. Depenne (2010) cifra ese mosaicismo en un 7 %.[17] Se estima que el resto de Dravet con estudio genético negativo, el 15 al 25 % del total, puedan deberse a reordenamientos (rearrangements) o deleciones exonicas en los genes anteriores no medidas por las técnicas habituales de diagnóstico o a la existencia de otros genes no documentados hasta ahora.

Para pacientes con síntomas clínicos que sugieren la presencia del síndrome de Dravet, la Fundación del Síndrome de Dravet ofrece una prueba de secuenciación de genoma completo de manera gratuita.[18]

En 15 a 25 % de los casos existe una historia familiar de crisis convulsivas febriles o de epilepsia, lo que sugiere una base genética para la enfermedad. Fujiwara reportó en 1990 un caso de gemelos monocigóticos con Síndrome de Dravet. Se desconoce el factor genético y el mecanismo de herencia. La deleción del exon 21 afecta el asa DlllS5-S6 de la proteína SCN1A. La deleción del exon 21-26 trunca la proteína en la misma posición. Las últimas investigaciones indican que un 5 % de las niñas diagnosticadas clínicamente con el Síndrome de Dravet dan positivo en un análisis de la proteína PCDH19

Diagnóstico

Diagnóstico Clínico

Algunos factores se han asociado con la mayor posibilidad de que el paciente tenga síndrome de Dravet:

  1. Inicio de crisis convulsivas febriles antes de los seis meses de vida
  2. Más de cinco episodios de crisis convulsivas
  3. Crisis convulsivas prolongadas (que duran más de 10 minutos).

Otros factores altamente asociados con esta posibilidad son:

a). Convulsiones focalizadas a un hemicuerpo.
b). Convulsiones parciales.
c). Convulsiones mioclónicas.
d). Convulsiones inducidas por agua caliente.

Si la suma del riesgo clínico es mayor de seis puntos, la sospecha de síndrome de Dravet es alta y se debe realizar un análisis para la búsqueda de la mutación SCN1A. Hay niñas con sospechas de Síndrome Dravet que dan negativo en este gen y tienen una mutación genética PCDH19.

Electroencefalografía

El electroencefalograma (EEG) suele ser normal en pacientes con síndrome de Dravet durante el primer año o dos de vida. A partir de los 2 años, se observan descargas epilépticas en el EEG. Los patrones de anormalidades en el EEG pueden variar, desde descargas multifocales poco frecuentes hasta descargas epilépticas generalizadas. Sin embargo, es importante destacar que, como en muchos síndromes epilépticos infantiles, la correlación entre los hallazgos del EEG, la frecuencia de las convulsiones y la respuesta a los medicamentos antiepilépticos es limitada.[19]

Pronóstico y complicaciones

La evolución de esta epilepsia es muy variable. Los niños afectados, persistentemente presentaran crisis epilépticas. Las crisis convulsivas se presentan predominantemente al final de la noche a partir de la adolescencia. La fiebre continúa siendo un factor desencadenante y puede incluso ocasionar status epiléptico. La frecuencia de mortalidad es de hasta un 18 %, aunque estos datos están cambiando con la irrupción de nuevas terapias. Estudios recientes muestran que el diagnóstico se hace cada vez de manera más precoz, evitándose así el uso de medicaciones contraindicadas. Sin embargo, la necesidad de estimulación precoz y diferentes tipos de terapias motoras o del lenguaje, entre otras, supone una carga social y económica para las familias, como se ha mostrado una publicación reciente realizada en España.[20] Estudios recientes han mostrado que la pandemia COVID-19 ha afectado de manera negativa a familias afectadas, especialmente por los efectos indirectos (barreras en el sistema sanitario, efectos económicos, pérdida de terapias habituales etc.).[21]

Tratamiento

Las convulsiones en el síndrome de Dravet pueden ser difíciles de controlar, pero pueden reducirse con medicamentos anticonvulsivos como el clobazam, el estiripentol, el topiramato y el valproato[22]. Debido a que la evolución del trastorno varía de un individuo a otro, los protocolos de tratamiento pueden variar. Una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos también puede ser beneficiosa, conocida como una dieta cetogénica. Aunque el ajuste de la dieta puede ayudar, no elimina los síntomas.[19]

Ciertos medicamentos anticonvulsivos clasificados como bloqueadores de canales de sodio ahora se sabe que empeoran las convulsiones en la mayoría de los pacientes con Dravet y deben evitarse en el tratamiento del síndrome. Estos medicamentos incluyen la carbamazepina, la gabapentina, la lamotrigina y la fenitoína[23].

Los ensayos clínicos llevaron a la aprobación de fenfluramina (FFA), cannabidiol (CBD) y estiripentol (STP) por parte de la FDA y la EMA. Un panel de consenso norteamericano y, posteriormente, un comité de expertos europeos establecieron pautas de tratamiento. Como medicamento de primera línea, se recomienda el ácido valproico (VPA) en ambas recomendaciones publicadas[22].

Los niños pueden experimentar menos convulsiones y convulsiones menos graves (de mayor duración) como resultado de la terapia de primera línea con VPA; sin embargo, es poco común que vivan una vida sin convulsiones. Según las recomendaciones, las opciones de segunda línea incluyen la dieta cetogénica (KD), el topiramato (TPM) y el STP combinado con VPA y CLB. Las recomendaciones europeas más actuales mencionan ahora el CBD y el FFA como posibles tratamientos de segunda línea (en Europa, se combinan CLB y CBD)[22]. Los tratamientos incluyen la rehabilitación cognitiva a través de la psicomotricidad y la terapia del habla[4]. Además, a menudo se administra valproato para prevenir la recurrencia de convulsiones febriles y se utilizan benzodiazepinas para convulsiones de larga duración, pero estos tratamientos suelen ser insuficientes[24].

El estiripentol fue el único medicamento para el cual se realizó un ensayo controlado aleatorio con doble ciego y placebo, y este medicamento mostró eficacia en los ensayos. Actúa como un agente GABAérgico y como un modulador alostérico positivo del receptor GABA-A. El estiripentol, que puede mejorar la epilepsia refractaria focal, así como el síndrome de Dravet, complementado con clobazam y valproato, fue aprobado en Europa en 2007 como tratamiento para el síndrome de Dravet y se ha demostrado que reduce la tasa general de convulsiones en un 70%. En casos con convulsiones más resistentes a los medicamentos, se utilizan el topiramato y la dieta cetogénica como tratamientos alternativos[24]. Una revisión de Cochrane publicada por primera vez en 2014 y actualizada en 2022 pidió la realización de ensayos más grandes, aleatorizados y bien controlados para poder sacar conclusiones[25].

El cannabidiol (CBD) fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de Dravet en 2018 [26]. Un estudio de 2017 mostró que la frecuencia de convulsiones por mes disminuyó de 12 a 6 con el uso de cannabidiol, en comparación con una disminución de 15 a 14 con un placebo[27].

En 2020, la fenfluramina fue aprobada para el tratamiento médico en la Unión Europea y los Estados Unidos[28][29] [30].

En cuanto al cuidado de los pacientes adultos con síndrome de Dravet, no existen pautas específicas en España. Según los hallazgos de una encuesta a cuidadores de pacientes con síndrome de Dravet sobre sus experiencias con el manejo y los servicios de salud, el uso de VPA, CLB y TPM continua desde la infancia, la adolescencia y hasta la edad adulta, aunque el de STP disminuye con la edad (31% en adultos). Según los informes, solo un pequeño porcentaje de pacientes adultos recibe tratamiento con bloqueadores de canales de sodio, aunque muchos de ellos ya han estado expuestos a esta clase de medicamentos. Se ha demostrado que ciertos pacientes con síndrome de Dravet pueden responder a los bloqueadores de canales de sodio, especialmente lamotrigina, con una mayor frecuencia de convulsiones observada al suspender la medicación[22]. Antes de los 20 años, la fotosensibilidad y la sensibilidad a los patrones tienden a desaparecer; sin embargo, algunas personas aún muestran sensibilidad a la luz. Por lo tanto, para aquellos que son mayores, se deben minimizar los factores desencadenantes[22].

Terapias Modificadoras de la Enfermedad

Las terapias modificadoras buscan corregir la causa subyacente de la enfermedad. Estos tipos de tratamientos entran en la categoría de "terapias avanzadas" conocidas.

Stoke Therapeutics desarrolló STK-001, que es un oligonucleótido antisentido (ASOs) que puede modificar la expresión génica en el sistema nervioso. La FDA aprobó los ASOs para el tratamiento de diez trastornos genéticos. La técnica consiste en el aumento dirigido de la producción de genes específicos, lo que permite aumentar selectivamente la expresión solo en los tejidos donde normalmente se expresa la proteína. STK-001 puede aumentar el nivel de ARNm productivo de SCN1A y, en consecuencia, aumentar la expresión del gen del canal de sodio SCN1A[31].

Stoke Therapeutics está evaluando actualmente la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de dosis repetidas de STK-001 en pacientes con síndrome de Dravet. El cambio en la frecuencia de las convulsiones, el estado clínico general y la calidad de vida se medirán como puntos secundarios en este estudio abierto. Recientemente, la empresa anunció resultados positivos de los ensayos clínicos MONARCH y ADMIRAL, en los que los pacientes recibieron 3 dosis de STK-001 y fueron observados durante 6 meses[32].

Paralelamente, Encoded Therapeutics está desarrollando una terapia de regulación génica del gen SCN1A con un virus adenoasociado serotipo 9 (AAV9). Esta terapia se estudió para que la expresión del transgen ocurriese de forma específica en neuronas GABAérgicas, reduciendo así la expresión en las células excitatorias. El tratamiento se administraría en una única dosis intracerebroventricular. Esta empresa ha iniciado un ensayo clínico en fase 1 y 2 para evaluar la seguridad y eficacia de ETX101 en participantes con síndrome de Dravet positivo para SCN1A de 6 a 36 meses[33].

Referencias

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  2. ↑ Mingarro Castillo, M. ª Mercedes; Carmona de la Morena, Javier; Latre Martínez, Paz; Aras Portilla, Luis Miguel (2014-06). «Síndrome de Dravet». Revista Clínica de Medicina de Familia 7 (2): 134-136. ISSN 1699-695X. doi:10.4321/S1699-695X2014000200008. Consultado el 24 de septiembre de 2021.
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